北京儿童医院

免疫研究室
2016-05-10 09:56:03
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北京儿童医院儿童风湿性疾病免疫学研究室成立于1985年,于2014年进行改革重组后建立了免疫学研究室,成为集检测、科研、教学于一体的综合性研究室。目前在编人员8人,其中正研究员1名,副研究员1名,助理研究员3名,实习研究员1名,主管技师2名。

我室承担了北京儿童医院门诊及病房免疫相关疾病的临床标本检测工作。研究室配备了欧蒙公司全自动酶免分析仪EUROIMMUN Analyzer I,全自动免疫印迹仪EUROBlotMaster,间接免疫荧光样本及载玻片全自动操作仪,美国BECKMAN公司双光免疫蛋白比浊仪,荧光显微镜等仪器设备用于临床检测。

免疫研究室一直以来把免疫学研究视为重中之重。建设两年多来,已经在仪器申请,购置和硬件配置上取得了巨大的进步。科室建设初期工作已经基本完成,成功的申请到北京市财政经费的资助达1100余万。购置了高速多色流式细胞分析分选系统,二代测序平台,luminex 200液相芯片分析系统,Berthold LB942 多功能分析仪,常规PCR仪,实时定量PCR仪, 生物分子相互作用仪,Olympus B53正置荧光显微镜,倒置显微镜,全自动蛋白印迹定量分析系统。生物安全柜, 细胞培养箱。高速冷冻离心机多台,数控多功能三维摇床,细胞计数仪。另外利用其他经费来源配备了FACScalibur 双激光四色流式分析仪,Guava Easycyte 8 双激光六色流式细胞仪。2015年底至2016年初相关仪器到位后,免疫研究室会成为仪器完备,能独立完成大部分免疫学实验的实验平台,不仅有利于研究室自身的科研发展,而且成为儿童医院免疫学研究平台的一个主要组成部分。

科学研究

免疫系统—---人体抵御病原不可或缺的屏障

病原在环境中无处不在,每时每刻都在试图侵入我们的机体。体内的病变细胞如果不及时清除则有可能发展成肿瘤。人体在这种体外和体内的各种潜在威胁中得以维持健康完全依赖于我们的免疫系统。人体的第一道防御屏障是天然免疫系统(innate immunity),是由物理性的障碍比如皮肤,各系统腔道粘膜,和对病原起直接杀伤作用的细胞如巨噬菌细胞(Macrophage)和噬中性粒细胞(Neutrophils)组成的。这套天然免疫系统通常在病原侵入机体之前发挥作用。而在病原成功侵入机体之后,则会启动更有特异性识别能力的后天免疫系统(adaptive immunity)。 后天免疫系统具对病原的杀伤具有非常高的特异性,并且具有免疫记忆功能,从而在病原的二次侵入时候会放大杀伤效果。后天免疫系统中最重要的细胞是淋巴细胞,包含在骨髓中成熟的分泌抗体,产生体液免疫的B细胞,和在胸腺中成熟的参与细胞免疫的T细胞。

天然免疫系统障碍造成的疾病

免疫系统的任何病变就会让无处无时不在的病原有可乘之机。一个典型的影响天然免疫细胞功能而造成的疾病是Chediak-Higashi病,由于CHS1基因突变而影响巨噬细胞,中性粒细胞和自然杀伤细胞的杀伤功能,从而患儿的皮肤,呼吸道等部位极其容易被革兰氏菌,金黄色葡萄球菌感染。患儿通常有半白化,惧光表型。在青少年期开始有神经系统病变。大部分患儿最终进入一个加速病变期—淋巴瘤样症。这种严重的疾病期的诱发通常认为和病毒感染,尤其是疱疹病毒(Epstein-bar virus)的感染有关。患儿一旦进入此加速病变期就会发生高烧,非正常流血,持续感染,甚至器官衰竭,危机患儿生命。

后天免疫系统的破坏能引起严重的后果

儿童艾滋病(AIDs)是另外一个免疫系统破坏而造成的疾病的例子。是由于母亲垂直传播或输血造成的人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus)的感染造成。患儿CD4 T细胞下降,后天免疫功能严重受损。患儿会出现肝、脾、淋巴结肿大、生长发育障碍、体重不增、衰弱、腹泻、口腔念珠菌病、慢性湿疹性皮炎、发热等症状。并伴有反复或多发的细菌感染。患儿尚可并发EB病毒、炮疹病毒等感染,还可见免疫性血小板减少、白细胞减少和免疫性溶血性贫血,偶可发生恶性淋巴瘤、Kaposi肉瘤等恶性肿瘤。患儿由于病毒和细菌感染而造成的系统性的病变,例如败血症、间质性肺炎、胸膜炎、腮腺炎、慢性腹泻、尿路感染以及神经系统病变,比如小头畸形、体格和智力发育迟缓、共济失调、惊厥等。

自身免疫疾病

免疫细胞对于病原的识别是特异性的,能够区分外来入侵物和自身物。这种识别能力的错乱就会引起自发免疫疾病(Autoimmune Diseases)。一个最典型的例子就是一型糖尿病 (Type 1 diabetes)。此疾病由于自身识别能力的错乱,免疫细胞攻击分泌胰岛素分泌的胰岛Beta细胞。胰岛素是糖代谢的重要因子,患儿体内胰岛素绝对不足,容易发生酮症酸中毒,必须用胰岛素治疗才能获得满意疗效,否则将危及生命。目前认为目前研究提示造成人第6对染色体的HLA抗原异常上遗传缺陷是1型糖尿病的发病基础,并和病毒感染的诱发相关。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的累及多器官的慢性自身免疫性疾病。在SLE患儿体内发现一系列自身抗体,主要针对细胞核内的不同成分,目前已在SLE患者体内发现超过100种自身抗体),最终造成多系统的功能损害。患儿免疫系统存在不同程度的异常和失衡,影响适应性免疫及固有免疫的不同成分和环节。目前较为公认的是B细胞异常在SLE发病中起多重作用,主要包括过度分泌自身抗体,向T细胞提呈自身抗原等,并且患者体内免疫耐受的打破早于SLE起病。T细胞的分化、激活和调控过程也发生异常。多种参与固有免疫的重要成分,其发育过程及功能在SLE患者体内亦发生改变。

幼年特发性关节炎( juven ile idiopathic arthr itis, JIA )是儿童时期常见的结缔组织病, 以慢性非化脓性滑膜炎为主要病理特征,并伴有全身症状和多器官损害, 也是造成小儿致残和失明的重要原因之一。目前认为其免疫发病机制中细胞免疫可能起主导作用。JIA患者中出现外周血单核细胞,T细胞克隆增殖和吞噬细胞增殖,导致大量细胞因子释放,诱发关节组织损伤。

本科室研究焦点

幼年复发性呼吸道乳头瘤(JORRP)

幼年复发性呼吸道乳头状瘤(Juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JORRP)是由人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)6型和11型感染引起的病毒源性疾病,儿童多见,主要表现为喉及呼吸道的乳头瘤增生。临床症状为声嘶、进行性呼吸困难甚至窒息死亡,病变特点是复发性和侵袭性。目前仍无彻底清除病毒防止复发的有效治疗措施。本室桂晋刚老师是2015年国家自然科学基金“幼年型复发性呼吸道乳头瘤(JO-RRP)的T细胞免疫机制研究”的主要参与人,我们主要研究T细胞在JORRP发病和预后中的作用机制,同时也关注B淋巴细胞以及其它天然免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等如何与T细胞相互作用参与JORRP的发生和发展。

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图1.正常呼吸道(左)与乳头瘤呼吸道(右)

先天性免疫缺陷疾病

原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases,PID)是一组免疫器官、组织、细胞或分子缺陷,导致机体免疫功能不全的疾病。原发性免疫缺陷病常发生在婴幼儿,出现反复感染,严重威胁生命。迄今为止已有250种以上的原发性免疫缺陷病被发现。由于PID属于罕见疾病,加之临床表型复杂临床医生难以在早期确诊,使得严重PID患者多于早年死亡;存活病例常因诊断延误导致反复严重感染和其他慢性进程,最终发生器官衰竭和致残。本实验室依托于首都医科大学附属北京儿童医院,与感染科、新生儿科呼吸科紧密合作,致力于构建基础与临床研究紧密结合的科研团队,对原发性免疫缺陷病深入开展疾病发病机制研究。

例如,白细胞粘附缺陷,为遗传性白细胞粘附糖蛋白CD11/CD18缺陷,中性粒细胞粘附特性减弱,对趋化因子的反应障碍。临床表现为新生儿脐炎、脐带分离脱落迟缓和类白血病反应,白细胞计数可达100000/mm3,需积极长期的治疗和预防性抗菌措施。我科室协助临床医生对白细胞粘附缺陷症患儿进行免疫功能评估,使得患儿得到及时准确的诊断。

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图2. 白细胞粘附缺陷症患儿免疫学评估

神经母细胞瘤的免疫机制研究

神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是儿童最常见的颅外实体肿瘤,年发病率为0.3~5.5/10万,占幼儿恶性肿瘤8~10%,仅低于白血病和中枢神经系统肿瘤。神经母细胞瘤临床表现复杂多样,恶性程度高,病情进展迅速。肿瘤转移是导致NB患者病情进展的主要原因,针对NB肿瘤转移的研究和治疗成为了提高NB患者生存率的重要课题。本课题组基于首都医科大学附属北京儿童医院的资源和平台,主要致力于研究NB肿瘤局部浸润的淋巴细胞在神经母细胞瘤转移中的作用,深入探讨了肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互关系,从而指导免疫治疗和临床治疗工作。

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